การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบใหม่ดูเหมือนจะปลอดภัย และเด็กที่เป็นเนื้องอกในสมองที่กลับเป็นซ้ำก็ยอมรับได้ดี

นักวิจัยกล่าวว่า การศึกษาครั้งแรกในมนุษย์เกี่ยวกับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบใหม่ที่สกัดกั้นกลไกควบคุมเนื้องอกของเอนไซม์ตามธรรมชาติสำหรับการป้องกันนั้น สล็อต ได้รับการยอมรับอย่างดีจากเด็กที่เป็นเนื้องอกในสมองที่กลับมาเป็นซ้ำ และทำให้หลายคนมีชีวิตที่ปกติมากขึ้นอย่างคาดไม่ถึงหลายเดือน

ลูก ๆ ของเราออกจากโรงพยาบาลไปนานแล้วและไปทำกิจวัตรประจำวันของพวกเขา พวกเขาอยู่ในโรงเรียน เรามีคนหนุ่มสาวที่เรียนมหาวิทยาลัยอยู่หอคนเดียว กินยาเอง และมาเยี่ยมเราเดือนละครั้ง"

Theodore S. Johnson, MD/PhD, กุมารแพทย์ด้านโลหิตวิทยา/เนื้องอกวิทยา และผู้อำนวยการร่วมของ Pediatric Immunotherapy Program at Children"s Hospital of Georgia and the Georgia Cancer Center

การทดลองระยะที่ 1 ของ indoximod ร่วมกับเคมีบำบัดและ/หรือการฉายรังสี เริ่มในปี 2558 ที่ CHOG และโรงพยาบาลเด็กแห่งแอตแลนตา นักวิจัยได้ลงทะเบียนเด็ก 81 คนอายุระหว่าง 3 ถึง 21 ปีจากทั่วประเทศที่มีเนื้องอกในสมองทุกประเภทที่กลับเป็นซ้ำหรือไม่เคยหาย ซึ่งเรียกว่าการลุกลาม ในช่วงกลางของการทดลอง นักวิจัยได้เพิ่มเด็กที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น pontine glioma หรือ DIPG ที่หายากและก้าวร้าวแบบกระจาย ซึ่งไม่สามารถรักษาได้ด้วยการผ่าตัด และในปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่ถือว่าเป็นการรักษา

จอห์นสันนำเสนอการวิเคราะห์ความปลอดภัย ความทนทาน และผลลัพธ์ห้าปีของการทดลองระยะที่ 1 ระหว่างการประชุมประจำปีของ American Academy of Neurology ระหว่างวันที่ 22-27 เมษายนในบอสตัน

Indoximod ยับยั้ง IDO หรือ indoleamine 2,3 dioxygenase ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ทั้งทารกในครรภ์และเนื้องอกในสมองใช้เพื่อซ่อนตัวจากระบบภูมิคุ้มกัน ตัวยับยั้ง IDO ช่วยป้องกันไม่ให้เนื้องอกใช้ IDO เพื่อยับยั้งการตอบสนองตามธรรมชาติของระบบภูมิคุ้มกันต่อผู้บุกรุก เช่น เนื้องอก จอห์นสันตั้งข้อสังเกตว่าสารยับยั้ง IDO ไม่ได้ทำงานโดยลำพัง เช่นเดียวกับการทดลองร่วมกับเคมีบำบัด การฉายรังสี หรือการบำบัดแบบมุ่งเป้า ซึ่งมีเป้าหมายที่กลไกระดับโมเลกุลที่เนื้องอกใช้ในการเติบโต

การประเมินความปลอดภัยและขนาดยาที่เหมาะสมของ indoximod คือจุดสิ้นสุดหลักของการทดลองนี้และการทดลองระยะที่ 1 อื่นๆ จอห์นสันตั้งข้อสังเกต การทดลองระยะที่ 2 ตามมาโดยเน้นประสิทธิภาพและได้รับทุนบางส่วนจากสถาบันมะเร็งแห่งชาติ กำลังดำเนินการอีกครั้งที่ CHOG และ CHOA รวมถึงโรงพยาบาลเด็กซินซินนาติ และสถาบันมะเร็งดานา ฟาร์เบอร์ ในบอสตัน

ในขณะที่เด็กส่วนใหญ่ในการทดลองระยะที่ 1 ประสบผลข้างเคียงบางอย่าง เช่น การอาเจียนและโรคโลหิตจาง ผลข้างเคียงส่วนใหญ่ไม่รุนแรง ผลข้างเคียงที่ร้ายแรงที่สุด ได้แก่ ภาวะหัวใจหยุดเต้นและโรคหลอดเลือดสมอง มีผลโดยตรงต่อการลุกลามของเนื้องอกในสมอง จอห์นสันและเพื่อนร่วมงานของเขารายงาน

พวกเขาเข้าหาการศึกษาด้วยคุณภาพชีวิตของเด็กเป็นอันดับแรก "เราจัดโครงสร้างการรักษาเพื่อให้เคมีบำบัดไม่เข้มข้นมาก และเป็นเคมีบำบัดแบบรับประทานทั้งหมด" จอห์นสันกล่าว "มันไม่รุนแรงเท่ากับการให้ยาทางหลอดเลือดดำในขนาดสูงที่ทำให้เกิดผลข้างเคียงที่รุนแรงและจำนวนเม็ดเลือดที่ต่ำมากซึ่งทำให้คุณต้องถ่ายเลือด ทำให้คุณไวต่อการติดเชื้อและทำให้คุณเข้าโรงพยาบาลเพราะติดเชื้อและอื่นๆ"

ผู้ป่วยอายุน้อยหลายคนในการทดลองระยะแรกกำลังใช้ยาเทโมโซโลไมด์ ซึ่งเป็นยาเคมีบำบัดที่ใช้กันทั่วไปสำหรับเนื้องอกในสมอง และเนื้องอกของพวกเขาก็กำลังลุกลาม แต่การเพิ่มตัวยับยั้ง IDO เข้าไปในระบบการปกครองทำให้เกิดการรักษาใหม่ทั้งหมด จอห์นสันกล่าว

"มันช่วยนำระบบภูมิคุ้มกันเข้ามามีบทบาท การผสมผสานดูเหมือนจะดีกว่าเพราะคุณกำลังกดเนื้องอกด้วยยาที่มีกลไกการออกฤทธิ์ต่างกัน" จอห์นสันกล่าว ซึ่งเป็นแนวทางทั่วไปในการรักษามะเร็งในปัจจุบัน "และแน่นอน แนวคิดของการรักษาด้วยสารยับยั้ง IDO คือเราหวังว่าจะปลดปล่อยการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น"

นักวิจัยยังคงวิเคราะห์และวางแผนที่จะเผยแพร่ผลการวิจัยในห้องปฏิบัติการเกี่ยวกับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยรวมจากสูตรการรักษา การทดสอบภูมิคุ้มกันที่ละเอียดและมีปริมาณงานสูงในผู้ป่วย DIPG บ่งชี้ว่ากิจกรรมของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เรียกว่า T เซลล์เพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัด ซึ่งเป็นตัวขับเคลื่อนหลักของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน หลังจากเริ่มการรักษาที่รวมถึงการบำบัดโดยใช้สารยับยั้ง IDO

ระยะเวลารอดชีวิตเฉลี่ยในการทดลองคือ 13.6 เดือน ในขณะที่ค่ามัธยฐานการรอดชีวิตของเด็กที่กลับมาเป็นซ้ำด้วยเนื้องอกในสมองที่รวมอยู่ในการศึกษาคือประมาณ 6 เดือน อ้างอิงจากเอกสารฉบับล่าสุด ผู้ป่วยที่ทำการศึกษาจำนวนหนึ่งยังคงมีชีวิตอยู่หลังจากการศึกษาผ่านไป 5 ปี จอห์นสันกล่าว และอีกหนึ่งรายยังคงอยู่ในการบำบัด

เด็กที่มี DIPG มีชีวิตรอดเฉลี่ย 14.4 เดือน จอห์นสันกล่าว เด็กส่วนใหญ่ที่มี DIPG จะได้รับการวินิจฉัยก่อนอายุ 7 ขวบและมีชีวิตอยู่ได้ประมาณ 9 ถึง 11 เดือนหลังจากการวินิจฉัย เนื่องจากมีเด็กจำนวนน้อยที่ลงทะเบียนเรียนกับ DIPG ผลลัพธ์จึงไม่สามารถพิจารณาว่ามีนัยสำคัญทางสถิติได้ หมายความว่าไม่สามารถสร้างความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างการรักษาและระยะเวลารอดชีวิตสำหรับผู้ป่วย DIPG

"รูปแบบการตอบสนองของผู้เข้าร่วมการศึกษามีตั้งแต่เนื้องอกที่เติบโตอย่างไม่หยุดยั้งโดยที่เด็กบางคนไม่ได้รับการรักษารอบที่สอง ไปจนถึงเด็กที่มีเนื้องอกที่หดตัวทันทีและหายไปเป็นระยะเวลาหนึ่ง" จอห์นสันกล่าว เขาตั้งข้อสังเกตว่าการทำให้เนื้องอกเหล่านี้มีความเสถียรเพียงอย่างเดียวนั้นมีความสำคัญเนื่องจากเนื้องอกในสมองที่กำลังเติบโตต้องการที่จะเติบโตต่อไป ซึ่งสามารถสร้างความหายนะให้กับระบบประสาทของคุณ ปล้นหน้าที่พื้นฐาน เช่น ความสามารถในการเดิน พูด และกลืน ผู้ป่วยบางรายในการศึกษาสามารถกู้คืนความสามารถพื้นฐานเหล่านี้เมื่อเวลาผ่านไป

การตรวจชิ้นเนื้อในลมหายใจ®: คู่มือฉบับสมบูรณ์ eBook บทนำ เกี่ยวกับการตรวจชิ้นเนื้อในลมหายใจ รวมถึงตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ เทคโนโลยี การใช้งาน และกรณีศึกษา

ดาวน์โหลดฉบับล่าสุด

สำหรับการทดลองนี้ นักวิจัยไม่ได้ขีดเส้นตายตัวว่าควรหยุดการรักษาเมื่อใด เด็ก ๆ ได้รับการรักษาต่อไปตราบเท่าที่มันเป็นประโยชน์และตราบเท่าที่อาการของพวกเขาอนุญาต ตัวอย่างเช่น เด็กบางคนสูญเสียความสามารถในการกลืน ซึ่งจำเป็นต่อการกินยาเม็ดในที่สุด อาการระยะสุดท้ายเหล่านี้บ่งชี้ว่าเนื้องอกกำลังสร้างแรงกดดันต่อส่วนสำคัญของสมอง ทำให้การรักษามีปัญหา เขากล่าว แต่โดยรวมแล้วค่ามัธยฐานของการรอดชีวิตนั้นดีกว่าที่คาดไว้สำหรับเนื้องอกระยะสุดท้ายที่กลับมาเป็นซ้ำ เขากล่าวย้ำ

การศึกษายังมีความยืดหยุ่นในการเปลี่ยนยาเคมีบำบัดเมื่อจำเป็นหากเนื้องอกดื้อยา ซึ่งเรียกว่าการจัดการแบบปรับตัว และทำให้ผู้ป่วยสามารถรักษาด้วยภูมิคุ้มกันต่อไปได้ พวกเขามีผู้ป่วย 18 รายที่เปลี่ยนไปใช้ยาเคมีบำบัดทางเลือกร่วมกับยา indoximod และค่ามัธยฐานของการรอดชีวิตโดยรวมของกลุ่มนั้นคือ 34.7 เดือน

"การเปลี่ยนเคมีบำบัดมีผลกระทบอย่างชัดเจนในกลุ่มนั้น แต่จำเป็นต้องมีการศึกษาในรายละเอียดเพิ่มเติม" จอห์นสันกล่าวกับผู้ป่วยที่มีเนื้องอกชนิดเดียวกัน -; เป้าหมายของการศึกษาระยะที่ 2 ที่กำลังดำเนินอยู่ -; เพื่อให้แน่ใจว่าพวกเขาไม่ได้เพิ่งได้รับผู้ป่วยที่มีความไวเป็นพิเศษต่อสูตรเคมีบำบัดครั้งที่สอง

มะเร็งยังสามารถดื้อต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน ซึ่งเป็นสาเหตุที่นักวิจัยเริ่มมองหาการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบอื่นที่มีแนวทางการดำเนินการที่แตกต่างจาก indoximod นั่นนำไปสู่การทดลองระยะที่ 1 ใหม่ ซึ่งเป็นการจับคู่ indoximod กับยาภูมิคุ้มกันบำบัดตัวที่สอง ibrutinib ร่วมกับเคมีบำบัด "เราคิดว่ามันจะขยายผลกระทบของภูมิคุ้มกันในลักษณะเสริมฤทธิ์กัน" จอห์นสันกล่าว

การฉายรังสีแบบประคับประคอง การผ่าตัด หรือยาคอร์ติโคสเตียรอยด์เดกซาเมทาโซน ซึ่งอาจใช้รักษาการสะสมของของเหลวในสมอง ก็ได้รับอนุญาตตามความจำเป็นของผู้ป่วยเช่นกัน

โดยรวมแล้วการทดลองระยะที่ 1 นั้นประสบความสำเร็จอย่าง "สมบูรณ์" จอห์นสันกล่าว โดยสังเกตว่าในขณะที่การทดลองในเด็กระยะที่ 1 มักจะรับสมัครได้ยาก เนื่องจากพวกเขาสามารถลงทะเบียนเด็กที่เป็นเป้าหมายได้ 81 คนภายในเวลาสามปี นอกจากนี้ การทดลองระยะที่ 1 ส่วนใหญ่ไม่มีผลการวิจัยเพียงพอที่จะสนับสนุนการย้ายไปยังระยะที่ 2

"การทดลองระยะที่ 1 บรรลุเป้าหมายในการรักษาอย่างปลอดภัย โดยพิสูจน์ว่าการรักษาร่วมกับเคมีบำบัดและการฉายรังสีเป็นไปได้ และในการพิจารณาขนาดยาอินโดซิโมดที่ดีที่สุดและปลอดภัยสำหรับทั้งสองวิธีร่วมกัน" จอห์นสันกล่าว

David Munn, MD, เพื่อนร่วมงานของ Johnson ซึ่งเป็นผู้อำนวยการร่วมของ Pediatric Immunotherapy Program เป็นส่วนหนึ่งของทีมที่รายงานในปี 1998 ในวารสารScienceว่ารกแสดงออกถึง IDO เพื่อช่วยปกป้องทารกในครรภ์ ซึ่งมี DNA จากทั้งพ่อและแม่ จาก การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของมารดา ต่อมานักวิจัยของ MCG จะพบว่าเนื้องอกกระตุ้น IDO เช่นกัน ซึ่งน่าจะมาจากระบบภูมิคุ้มกันเอง ซึ่งผลิตเอนไซม์ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการตรวจสอบและสมดุลตามธรรมชาติ

เนื้องอกในสมองเป็นเนื้องอกที่พบบ่อยที่สุดในเด็ก และมะเร็งเม็ดเลือดขาวเป็นมะเร็งที่พบได้บ่อยที่สุด ตามที่ American Cancer Society

เนื้องอกชนิดอื่นๆ ในการทดลองระยะที่ 1 ได้แก่ ependymoma ซึ่งเป็นเนื้องอกที่เริ่มขึ้นในเซลล์ที่เป็นทางผ่านของน้ำไขสันหลังในสมองและไขสันหลัง เมดัลโลบลาสโตมาซึ่งมีแนวโน้มที่จะเริ่มต้นที่ฐานของสมองและแพร่กระจายไปยังส่วนอื่นของสมองและไขสันหลัง และ glioblastoma ซึ่งเป็นเนื้องอกที่เติบโตอย่างรวดเร็วซึ่งพัฒนาในเซลล์สมองที่สนับสนุนเซลล์ประสาท

ปัจจุบัน Johnson และ Munn กำลังทำงานร่วมกับ Dr. Rafal Pacholczyk ผู้อำนวยการ The Immune Monitoring Shared Resource Laboratory ที่ Georgia Cancer Center เพื่อพัฒนาการทดสอบโฟลว์ไซโตเมตรีซึ่งจะบ่งชี้ว่าระบบภูมิคุ้มกันตอบสนองต่อวิธีการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันอย่างไร การทดสอบอาจทำได้รวดเร็วขึ้นและมีค่าใช้จ่ายน้อยลงในอนาคต ดังนั้นผลลัพธ์จึงสามารถใช้ติดตามและ/หรือเปลี่ยนแปลงแนวทางการรักษาของเด็กได้แบบเรียลไทม์ การศึกษาลำดับขั้นเชิงลึกที่พวกเขาได้ทำไปแล้วกับผู้ป่วยในการทดลองระยะที่ 1 จะช่วยระบุเครื่องหมายสำหรับการทดสอบโฟลไซโทเมตรีใหม่

Augusta University ถือสิทธิบัตรยา indoximod ที่ยับยั้ง IDO Lumos Pharma, Inc. (เดิมชื่อ NewLink Genetics Corp.) ซึ่งเป็นบริษัทชีวเวชภัณฑ์ที่ตั้งอยู่ในออสติน เท็กซัส และเอมส์ รัฐไอโอวา ผลิตยาดังกล่าวและให้ทุนสนับสนุนบางส่วนสำหรับการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1

มันน์และจอห์นสันยังเป็นนักวิทยาศาสตร์ในเครือของศูนย์ภูมิคุ้มกันวิทยาแห่งจอร์เจียของ MCG